患有新生儿苯丙酮尿症的新生儿出生时表现正常，部分患儿可能出现喂养困难，呕吐易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3-4个月后逐渐表现出智力、运动、发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，一般会呈现以下几种症状：
1、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反射亢进，出现惊厥（约25%），继之智能发育落后日渐明显，80%有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。
2、外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，苯丙酮尿症常伴湿疹。
3、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。
苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规新生儿筛查，即是通过测定血苯丙氨酸在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时，得以早期诊断早期治疗避免智能落后的发生。